Mechanisms of cytosolic DNA production after ionizing radiation
Mécanismes de production d’ADN cytosoliques après radiations ionisantes
Résumé
Perturbation of the replication fork progression and DNA damage persistence, may lead to the release of DNA fragments into the cytoplasm of the cell. Cytosolic DNA, present in the cytoplasm of many cancerous cells, can promote interferon type I production via its sensing by the cGAS-STING pathway and the activation of the innate immune response. Ionizing radiation (IR) is also known to activate the innate immune system through cytosolic DNA production and sensing. Since it has been proposed that STING pathway activation participates to radiotherapy efficacy, it is of importance to understand the precise mechanisms of cytosolic DNA production. During my thesis, I studied the molecular mechanisms of cytosolic DNA production after IR. My study suggests the contribution of a radio-induced replicative stress and I identified key players in the maintenance of genome stability and replication fork processing, as actors of cytosolic DNA production. In this manuscript, I present the identification of different new molecular players involved in cytosolic DNA production. In addition, I describe a novel model of radiation-induced cytosolic DNA production, integrating all my data.
Les perturbations de la progression des fourches de réplication et la persistance de dommages peuvent mener à la libération de fragments d’ADN dans le cytosol des cellules. L’ADN cytosolique est présent dans le cytoplasme de nombreuses cellules cancéreuses et peut être détecté par le senseur de l’ADN cGAS. La détection de l’ADN cytosolique permet l’activation de la voie cGAS-STING du système immunitaire inné, et la production d’interférons de type I. Les radiations ionisantes (IR) sont aussi connues pour activer le système immunitaire inné via la production et la détection d’ADN cytosoliques. Étant donné qu’il a été proposé que l’activation de la voie STING participe à l’efficacité de la radiothérapie, il est important de comprendre précisément les mécanismes de production d’ADN cytosoliques. Au cours de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes moléculaires de production d’ADN cytosoliques après IR. Mes résultats suggèrent l’implication d’un stress réplicatif radio-induit et j’ai pu identifier des acteurs clef de la maintenance du génome et de la gestion des fourches de réplications bloquées dans le mécanisme de production d’ADN cytosolique. Dans ce manuscrit, je présente l’identification de nouveaux acteurs moléculaires participant à la production d’ADN cytosoliques. De plus, je décris un nouveau modèle de production d’ADN cytosoliques radio-induits, intégrant l’ensemble de mes données.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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